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皮膚外用乳膏軟膏流變學表征

更新更新時間:2023-04-17      點擊次數(shù):12547

前言

軟膏劑(Ointments)是系指藥物與適宜基質(zhì)均勻混合制成,具有一定稠度的半固體外用制劑。軟膏具有一定粘稠度,而且可以根據(jù)藥物與基質(zhì)的混合程度不同分為溶液型和混懸型軟膏。藥物在基質(zhì)中的分散狀態(tài)存在差異,溶液型軟膏的藥物顆粒非常小,可共熔或溶解于基質(zhì)中;而混懸型的軟膏,其藥物顆粒大小高于溶液型,通常為細粉狀,可以均勻分散混合在基質(zhì)中。

乳膏制劑就是將藥物混合分散在乳狀液型的基質(zhì)中,最后形成了均勻混合而成的半固體制劑。乳膏劑可以根據(jù)所使用的乳化劑的不同,分類為油包水型乳膏與水包油型乳膏兩種。常用的油包水型乳膏有羊毛脂和脂肪醇,水包油型乳膏有鈉皂和脂肪醇*類等。

這類藥物的配方屬于水油乳化、固液分散的多相體系,美國藥典歸類乳膏軟膏為復(fù)雜制劑。簡單來看,軟膏黏稠一些,乳膏黏度小一些。從藥物配方來看,配方本身的穩(wěn)定性存在很大差異,這就為流變學的表征帶來了挑戰(zhàn)。無論是根據(jù)中國FDA發(fā)布的《皮膚外用化學仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(2021年第23號)的要求,還是美國/歐盟藥典的合規(guī)性描述,對于皮膚外用制劑的流變學表征都提出了非常具體的要求。在本篇文章里,我們重點討論這個問題并試圖為之找到答案。

1、乳膏軟膏的流變學表征對于制劑的開發(fā)有哪些幫助?

2、 乳膏軟膏的流變學表征的一般評價手段?

流變學作為一種物性分析的手段,可以從力的微觀角度,表征藥物制劑的原料質(zhì)量、配方穩(wěn)定性、制劑涂抹特性以及質(zhì)量的一致性評價,對藥物制劑的設(shè)計,處方組成,制備工藝等具有重要意義。

1.1   原輔料的黏度測量和流變學特征

比如軟膏制劑中經(jīng)常用到的油脂性基質(zhì)的有凡士林、石蠟、液狀石蠟、硅油、蜂蠟、硬脂酸、羊毛脂等;水溶性基質(zhì)主要有聚乙二醇。這些基質(zhì)的黏度作為一個重要的質(zhì)量控制參量來評估原材料的一致性,控制批間差;同時,部分原材料的流變學特性的研究,也有助于為工藝處方的設(shè)計提供重要參考。

白蜂蠟作為常用的軟膏劑基質(zhì),其流變學特性與軟膏劑涂展性和附著性密切相關(guān)。楊銳等(藥用輔料白蜂蠟流變學構(gòu)效關(guān)系研究研究結(jié)果,藥物分析雜志[J],1775-1781,2021(41),10)研究顯示中蜂蠟與西蜂蠟、以及不同廠家西蜂蠟之間上述流變學特性方面的差異,因此白蜂蠟在作為軟膏劑基質(zhì)的選擇時應(yīng)關(guān)注不同來源同種白蜂蠟對制劑質(zhì)量方面的潛在影響。

比如石蠟,在質(zhì)量標準中要求運動黏度(通則0633第一法),在40°C時(毛細管內(nèi)徑為1. 0mm±0. 05mm)不得小于12mm2/s。

1.2   制劑配方設(shè)計的流變學要求

乳膏軟膏的配方設(shè)計,需要格外關(guān)注配方的穩(wěn)定性,涂抹特性,溫度耐受程度等幾個因素。王靈敏(芙蓉方乳膏劑處方優(yōu)化及流變學研究,環(huán)球中醫(yī)藥[J]. 2022,15(07))等 將芙蓉膏改為乳劑型軟膏,選出處方,確定了芙蓉膏基質(zhì)處方,引入流變學評價,建立了流變參數(shù)物理指紋圖譜,為中藥乳膏劑的處方優(yōu)化及質(zhì)量評價提供了新的研究思路和方法。

如果是分散體,還要考慮分散特性。比如,藥典四部通則0109中的描述如下:

『五、軟膏劑、乳膏劑基質(zhì)應(yīng)均勻、細膩,涂于皮膚或黏膜上應(yīng)無刺激性。軟膏劑中不溶性原料藥物,應(yīng)預(yù)先用適宜的方法制成細粉,確保粒度符合規(guī)定?!?br/>

均勻、細膩,這是對基質(zhì)黏度的要求,具有一定合適的黏度;細粉力度符合規(guī)定,這是要求粉末在基質(zhì)中具有良好的分散性;涂于皮膚或黏膜上應(yīng)無刺激性,要求制劑具有良好的涂抹性。

以上,這些對于軟膏乳膏的流變學特性提出了更多的要求。特別是制劑的穩(wěn)定性分析,通過流變學可以容易實現(xiàn)差異分析,找到不同配方之間的差別,進一步評估配方的穩(wěn)定性,為處方的設(shè)計和優(yōu)化提供非常重要的參考。一般來說,建議考察制劑的屈服應(yīng)力、零剪切黏度和平臺彈性模量的大小以及與儲能模量的比較關(guān)系。再來看藥典四部通則0109中的描述:

『六、軟膏劑、乳膏劑應(yīng)具有適當?shù)酿こ矶龋瑧?yīng)易涂布于皮膚或黏膜上,不融化,黏稠度隨季節(jié)變化應(yīng)很小。』

這其實也是對制劑穩(wěn)定性的要求,特別強調(diào)了“不融化,黏稠隨季節(jié)變化小"的特點。這就要求開發(fā)的制劑對溫度具有很寬的冗余度。溫度高了不融化,不流動,不變??;溫度低了變稠,變硬。需要一個良好的溫度穩(wěn)定性。這一特征可以通過測試黏度-溫度曲線或者動態(tài)測試溫度掃描模式來測試表征乳膏軟膏的溫度穩(wěn)定性。

另外,乳膏軟膏具有易于涂抹的特性。從流變學角度來看,要求設(shè)計的配方具有剪切變稀的特點,方便在皮膚上進行涂抹;同時,配方也要具備良好的觸變性,在患者進行涂抹的時候才有更好的使用體驗,另外良好的觸變性對于有效劑量給藥也能起到促進作用。因此,良好的涂抹特性或者容器內(nèi)擠出的便利性,可以從制劑的屈服應(yīng)力、流動曲線和觸變性測試來進行表征優(yōu)化。

具體到一些固體顆粒分散的軟膏乳膏來說,恰當?shù)牧胶突|(zhì)的最佳混合工藝,才可以實現(xiàn)良好的分散效果。獲得良好的分散,對于制劑的穩(wěn)定性以及有效給藥都會起到正向作用。因此,如何評估粉末類的樣品在基質(zhì)中分散,這又是一個流變學需要面對的問題。這一現(xiàn)象通過粘性黏彈區(qū)的寬窄可以實現(xiàn)分析評估。LVR區(qū)域越寬,表明固體顆粒分散越好。

1.3   軟膏劑制備工藝的流變學特征

評價一個制劑的制備工藝是否合適,是否都照顧到了該制劑應(yīng)用、穩(wěn)定性、依從性等方方面面,應(yīng)該是多維度的。除了常規(guī)的理化特性,流變特性對于制劑API的均勻性、稠度、涂展性、附著性等有著極為重要的作用。

在分散體乳膏軟膏的制備過程中,涉及到制備工藝的優(yōu)化、制備機械的選擇。這些均可以通過流變參數(shù)的分析來反饋指導(dǎo)制備工藝和機械設(shè)備的選擇。具有良好分散性,或者具有更小固體顆粒的混懸乳膏,肯定在黏度,內(nèi)聚強度和LVR寬度上有所區(qū)別。當然,除了流變,還可以測試顆粒粒徑,電荷以及穩(wěn)定指數(shù)。

為了研制更適合涂抹的軟膏,需要表征制劑的流動性能。制劑有屈服應(yīng)力,才不至于蓋子一打開,藥物就流出來或者忘記擰上蓋子了,藥物溢出的到處都是;或者擠到皮膚表面,呈噴射狀。因此,制劑需要一定的屈服應(yīng)力,這樣才可以在皮膚表面形成一定膜厚的涂層,有利于藥物的吸收利用。但同時,屈服應(yīng)力不能太大,否則不容易擠出,也不利于在皮膚鋪展。所以,在考察制劑的制備工藝的時候,應(yīng)該多角度去分析制劑的流變特性,形成一套適合于一類配方的評價體系,對制備工藝的參數(shù)優(yōu)化很有幫助。

1.4   一致性評價的重要依據(jù)

半固體制劑的流變學性質(zhì)是產(chǎn)品關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的綜合結(jié)果,反映了制劑的微觀結(jié)構(gòu),對藥物從制劑中的釋放、皮膚滲透以及皮膚滯留有重要影響,還影響制劑穩(wěn)定性和患者順應(yīng)性。因此在半固體制劑的仿制藥開發(fā)中,流變學在保證產(chǎn)品質(zhì)量和保持與原研制劑的一致性方面起著關(guān)鍵作用。

FDA、EMA以及CDE對局部外用半固體制劑仿制藥流變學研究內(nèi)容的闡述

監(jiān)管機構(gòu)

研究內(nèi)容闡述

FDA

①對于剪切應(yīng)力相對于剪切速率和黏度相對于剪切速率的表征,至少應(yīng)該包括3種剪切速率(低、中、高)下的黏度數(shù)據(jù),并包括可及剪切速率范圍內(nèi)的完整流動曲線,直到識別出低或高剪切平臺(如有可能)

②如果被測材料表現(xiàn)出塑性流動行為,應(yīng)報告屈服應(yīng)力值

③應(yīng)測量和報告線性黏彈性響應(yīng)(儲能模量和損耗模量相對于頻率的表征)

EMA

①剪切應(yīng)力(或黏度)相對于剪切速率的完整流動曲線,包括剪切速率增加和減少范圍內(nèi)的多個數(shù)據(jù)點,以便清楚地識別曲線上升或下降段的任何線性部分;所得到的曲線應(yīng)通過(修正的)冪律方程來表征,以便產(chǎn)生數(shù)值數(shù)據(jù)

②屈服應(yīng)力和蠕變

③線性黏彈性響應(yīng)(儲能模量和損耗模量相對于頻率的表征)

④應(yīng)提供流變圖譜,按剪切和時間效應(yīng)對產(chǎn)品流變行為進行歸類(如假塑性、膨脹性或觸變性流體),并用合適的指標進行表征,例如:黏度曲線上特定剪切速率下的黏度(如100 s-1對應(yīng)的黏度);塑性流動的屈服應(yīng)力值;觸變相對面積;儲能模量和損耗模量;表觀黏度:損耗因子()

⑤應(yīng)測定至少3批受試和原研制劑的上述參數(shù),每批至少重復(fù)12次;一致性標準為:受試和參比制劑均值之差的90%置信限應(yīng)不超過參比制劑均值可接受限度的士10%,假定數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布

CDE

①剪切應(yīng)力相對于剪切速率的完整流動曲線

②屈服應(yīng)力和蠕變試驗

③線性黏彈性響應(yīng)

從法規(guī)的角度看,關(guān)于制劑一致性評價,流變學的重要性不言而喻,是一種必要的手段。各種法規(guī)對測試的指標也有了明確的要求,區(qū)別在于檢測的指標上有部分差異。

但目前所面臨的難題是,我們開發(fā)的方法,如何去評價這些方法的合理性呢?比如,在面對凡士林含量很高的軟膏進行測試的時候,如何定義高中低剪切速率呢?不同的體系,到底選擇哪一種方法來評價屈服應(yīng)力更合適呢? 盡管存在一些關(guān)于流變學的適用性和整體重要性的文獻報告,但對于這種技術(shù)的正式驗證程序缺乏理解和標準化。迄今為止,文獻中既沒有定義半固體流變曲線的參數(shù),也沒有定義其接受限,且流變學參數(shù)有多種定義和表征方式。接下來,是我們討論的重點。


聲明:以下觀點僅代表個人對于流變學的理解和測試過程中形成的實踐經(jīng)驗的總結(jié),作為一種探討供大家參考。

2.1 線性黏彈區(qū)-LVR-振幅掃描


具有粘彈性的流體,在小形變或者低應(yīng)力條件下,流體的模量不依賴于形變或者應(yīng)力的增加而改變,或者應(yīng)力隨著形變的變化呈現(xiàn)線性,根據(jù)公式:


圖片

也就是模量是一個常數(shù)。這個區(qū)域定義為該材料的線性黏彈區(qū),也就是豎線的左側(cè)區(qū)域。

圖片

在這一區(qū)域內(nèi),制劑有如下特性:

1、 制劑表現(xiàn)為類固體特性。

2、 線性黏彈區(qū)的測試是無損檢測,不破壞樣品的微結(jié)構(gòu)特征;

線性黏彈區(qū)LVR測試的意義:

3、 這一區(qū)間進行的測試是小形變測試,可以做到有效表征;

4、 LVR測試可以表征屈服應(yīng)力,內(nèi)聚強度以及從類固體到流體的流動過程;

5、 LVR區(qū)間的寬窄可以表達分散性能;

6、 得到線性黏彈區(qū)間或者等效最大應(yīng)力,為下一步的粘彈性測試提供參考;

LVR可以得到的參數(shù)如下:

參數(shù)符號

參數(shù)解釋性描述

參數(shù)意義

G'(LVR)

平臺彈性模量

表征彈性模量

τ (LVR)

線性黏彈區(qū)對應(yīng)的應(yīng)力

可以定義為制劑的屈服應(yīng)力,線性黏彈區(qū)的最大應(yīng)力極限

τ (G'= G")

相變交叉點對應(yīng)的應(yīng)力

可以定義為屈服應(yīng)力,表示制劑開始流動

? max

線性黏彈區(qū)對應(yīng)的應(yīng)變

線性黏彈區(qū)的最大形變,為下一步的測試提供參考


損耗子正切值

表達黏彈比,可以表征內(nèi)聚強度

2.2 線性粘彈性響應(yīng)-頻率掃描

頻率掃描對于一致性評價的重要性應(yīng)該得到重新認識并且深化加強對這一手段的理解和評估。從高頻到低頻測試的過程,是從快到慢的過程,是時間短到時間長的過程,是從低溫到高溫的過程。這一過程可以等效制劑很多重要的產(chǎn)品性能和不同的應(yīng)用場景,又是在LVR區(qū)間完成的測試,可以理解為制劑在近似靜態(tài)的條件下,物性信息的quan方位,全信息的表達,一般視為制劑的“流變指紋信息"。具體展開來看:

1、高頻100rad/s或者以上的G'彈性模量可以表征軟膏的涂抹觸感。G'這個數(shù)值應(yīng)當在一個合理的區(qū)間,這可以借助其他儀器的分析數(shù)據(jù),幫助來描述定義這個合適的區(qū)間。G'太小,制劑太稀,在皮膚表面的滯留性變差,進而影響有效部位的藥物滲透和治療;G'太大,制劑太硬,患者依從性變差,涂抹困難,特別是低溫環(huán)境中用藥,制劑基質(zhì)太硬,非常不利于用藥。個人建議,從涂抹角度出發(fā),構(gòu)建一個關(guān)于溫度、頻率、模量的數(shù)學模型,建立一個被驗證和設(shè)計的軟膏或者乳膏在高頻條件下的模量窗口,會是一件非常有意義的事情,感興趣的讀者可以進行探討研究。

2、低頻0.1rad/S或者0.01HZ,此時的G'和G"的相互關(guān)系可以表征制劑體系的穩(wěn)定性。在低頻條件下( ≤ 1rad/s),G’應(yīng)表現(xiàn)出較小的斜率甚至平行于x軸,此時體系具有較好的運輸儲存穩(wěn)定性,同時還需要G’>G’’。優(yōu)于低頻和高溫是等效的,低頻下的數(shù)據(jù)可以預(yù)測制劑在高溫條件下的穩(wěn)定性和涂抹特性。比如夏天使用的治療蚊蟲叮咬的乳膏軟膏,就需要考慮夏天的環(huán)境溫度對涂抹的影響。下圖軟膏的測試數(shù)據(jù)很好體現(xiàn)了這部分的經(jīng)驗規(guī)律。

圖片

下圖的乳膏就表現(xiàn)出了在低頻條件下ω = 1.174 rad/s的穩(wěn)定性不夠,意味著隨著時間的增加,這個產(chǎn)品會出現(xiàn)分層,或者沉淀等不期望的現(xiàn)象出現(xiàn)。這是一個不合格的制劑配方。

圖片

3、頻率掃描是一致性評價的首要測試。如果頻率掃描的模量,,復(fù)數(shù)黏度都在合理的置信區(qū)間內(nèi),基本可以判斷這是一個一致性大概率會滿足評價要求的制劑配方。如果頻率掃描結(jié)果差異就很大,再去研究其他的流變學指標意義不大。個人建議,乳膏軟膏制劑的一致性評價,先測試線性粘彈性響應(yīng)。設(shè)置參數(shù):頻率變化范圍:100~0.1rad/s或10-0.1Hz,根據(jù)LVR測試結(jié)果選擇一個合理的應(yīng)力或者應(yīng)變。

2.3 蠕變恢復(fù)測試

蠕變恢復(fù)可以更加豐富的表征制劑的粘彈性信息,更加接近真實的反應(yīng)制劑配方差異、工藝差異、甚至原輔料的差異。這張圖例清晰地描述了蠕變-恢復(fù)的每個階段:結(jié)構(gòu)破壞、結(jié)構(gòu)重整和穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)以及應(yīng)力撤去后的恢復(fù)。與頻率掃描結(jié)合起來,wan全可以對制劑的一致性評價作出科學的判斷。測試蠕變需要特別注意施加應(yīng)力的大小。

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1、 施加的力在線性黏彈區(qū)內(nèi)

通過LVR測試,獲取了制劑的屈服應(yīng)力。蠕變是長時間尺度,即對應(yīng)于低頻條件下的測試, 因此設(shè)定的應(yīng)力必須在被測樣品的線性粘彈區(qū)內(nèi).一般情況都是用很小的應(yīng)力模擬重力的作用. 確定適當應(yīng)力的方法是設(shè)定不同的應(yīng)力進行多次測量. 在線性粘彈區(qū)內(nèi),施加不同應(yīng)力測量的應(yīng)變或柔量結(jié)果基本相同。

圖片

也就是在LVR區(qū)間內(nèi),做幾次篩選測試,找到合理的應(yīng)力范圍。與此同時,要特別留意設(shè)備的測試下限的極限。

2、 蠕變時間要達到穩(wěn)態(tài):測試的時間要足夠長。因為蠕變是一個長時間尺度的測試,時間足夠材料才有時間進行彈性結(jié)構(gòu)的重整并進入到穩(wěn)態(tài)狀態(tài)。個人推薦蠕變至少300S甚至時間更長。蠕變恢復(fù)可以得到的參數(shù)如下:

符號

名稱

解釋描述

意義

γ-max

最大應(yīng)變

在特定應(yīng)力和時間內(nèi)材料發(fā)生的最大應(yīng)變值,一般是蠕變峰值

表達了形變的難易,γ-max越大,越容易形變,制劑越柔,越容易流動

γ-e

彈性形變

蠕變切線與Y軸的交點,γ=f(t)曲線

材料固有的彈性信息

γ-r

可恢復(fù)形變

形變中可恢復(fù)的部分

γ-max =γ-r  +   γ-nr

黏彈比 =γ-nr /γ-r  (%)

γ-nr

不可恢復(fù)形變

形變中不可恢復(fù)的部分

η

零切粘度

剪切速率為零時的粘度

描述制劑穩(wěn)定性

J-e

穩(wěn)態(tài)平衡柔量

彈性形變與應(yīng)力之比

柔量越大,越容易變形和流動

λ

特征松弛時間

零切粘度與平衡柔量的乘積,公式λ=η 0 *Je

松弛時間越短,材料的應(yīng)力效應(yīng)越弱,應(yīng)力消除越快

2.4 觸變性

觸變性測試可以對制劑的涂抹性進行相對比較。一個合理的配方,肯定需要在涂抹性上有良好的用藥體驗。觸變性有兩種表達方式:

(1) 時間曲線

在恒定的剪切速率下觀察樣品內(nèi)部結(jié)構(gòu)的破壞, 以動態(tài)振蕩測試或旋轉(zhuǎn)方式, 在等待不同時間之后觀察和確定該樣品結(jié)構(gòu)的重建. 即三段測量模式(動態(tài)振蕩 + 穩(wěn)態(tài)剪切 + 動態(tài)振蕩).

(2) 流動曲線

在恒定溫度下, 逐漸升高剪切速率到某一設(shè)定點, 然后再降低剪切速率到原點. 通過流動曲線的滯后環(huán)面積測量樣品的觸變性, 即觸變環(huán)或者滯后環(huán)模式.到底采取哪一種方式來測試軟膏乳膏的觸變性呢?我個人建議,要根據(jù)不同的制劑類型來選擇。如果是乳膏類的制劑,樣品本身比較稀,可以耐受平板轉(zhuǎn)子的高剪切,采用滯后環(huán)的方式也可以;設(shè)備的靈敏度足夠,采用三段式也可以。如果是軟膏樣品,特別是黏度大,凡士林含量高的樣品,不適合用滯后環(huán)的方式,建議采用三段式的方式測試。為了便于測試分析的相對比較,個人建議都采用三段式最好,原因如下:

1、 三段式測試采用震蕩模式,數(shù)據(jù)的重復(fù)性比旋轉(zhuǎn)方式的滯后環(huán)要好。本身觸變性不是一個容易獲取穩(wěn)定測試數(shù)據(jù)的測試,樣品本身受上樣方式,刮邊的手法,樣品的剪切或者熱歷史,測試夾具的下壓速度等因素影響很大;旋轉(zhuǎn)方式又受限于制劑本身結(jié)構(gòu)的特點,不耐受高速剪切。三段式震蕩模式本身第一段和第三段都采用LVR區(qū)間內(nèi)的動態(tài)測試,數(shù)據(jù)的重復(fù)性,數(shù)據(jù)質(zhì)量都有優(yōu)于滯后環(huán)的旋轉(zhuǎn)模式。

2、 滯后環(huán)測試的時候,針對稀溶液最合適;選擇圓筒轉(zhuǎn)子,可以做高速剪切破壞。但是由于圓通轉(zhuǎn)子尺寸比較大,在插入測試樣品的瞬間,對樣品本身結(jié)構(gòu)影響大,直接影響測試的重復(fù)性。下圖是一個軟膏類樣品做的重復(fù)測試。一個60S后的回復(fù)百分比是66.86%,一個是75%,多做幾次的話,肯定落在15%的置信區(qū)間內(nèi)。

圖片

  1. 2.5  屈服應(yīng)力測試

屈服應(yīng)力對整個流變學的測試、數(shù)據(jù)解析,流變現(xiàn)象理解異常關(guān)鍵,是材料的特征屬性,只要配方定了,屈服應(yīng)力也就確定了。屈服應(yīng)力又是一個抽象的、理論上的概念。事實上,流動是一個過程,而不是某一個拐點。所以,這就導(dǎo)致了屈服應(yīng)力的表達有很多種方法,每一個方法得到的結(jié)果各不相同。因為,只要這些數(shù)值落在一個區(qū)間內(nèi),都是合理的。常用的屈服應(yīng)力測試方法如下:

測試方法

描述

建議適用范圍

曲線形態(tài)

應(yīng)力增長-控制形變模式(CD)

  • 0 : 設(shè)定恒定的剪切速率,測得最大剪切應(yīng)力t 對應(yīng)于時間t (線性坐標)

固形物含量高、顆粒大小不均勻的樣品,例如水泥,砂漿,花生醬,果醬,金屬粉末,污泥、錫膏等

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控制速率  (CR)掃描模式

  • 0 : 設(shè)定連續(xù)增大的剪切速率,外推流動曲線到剪切速率為零時的應(yīng)力(線性坐標)

符合某種流動類型的流體,比如賓漢,卡松流體模型,巧克力,聚氨酯膠,牙膏等

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控制應(yīng)力(CS)掃描模式

連續(xù)增大的剪切應(yīng)力施加到被測樣品上, 觀察產(chǎn)生的形變, 曲線斜率變化 兩個切線的交點對應(yīng)的應(yīng)力(雙對數(shù)坐標形變? - 應(yīng)力t)

均勻樣品,流動性好的樣品。比如酸奶,化妝品乳液,混懸液,口服液,鼻噴劑等

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振蕩(OSC)振幅掃描模式

以某一頻率的正弦波施加到被測樣品上, 應(yīng)力幅度逐漸增加,曲線斜率變化兩個切線的 交點對應(yīng)的應(yīng)力(雙對數(shù)坐標形變? - 應(yīng)力t)

適合于絕大多數(shù)樣品。高固形物含量,沒有內(nèi)聚強度的樣品不適合;或者容易分層沉降的樣品不適合

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因此,乳膏軟膏的屈服應(yīng)力測試,個人建議采用振幅掃描的方式獲取。這樣得到的數(shù)據(jù)穩(wěn)定性,可信度都比較高,而且可以清晰的表達從開始流動到wan全流動的全過程。屈服應(yīng)力參數(shù)對于表征制劑的擠出、涂抹特性,穩(wěn)定性也就具備了堅實的統(tǒng)計學意義。如下圖,得到的屈服應(yīng)力在51~386Pa之間都合理,從重復(fù)穩(wěn)定的角度,我推薦LVR處對應(yīng)的應(yīng)力作為屈服應(yīng)力更合適。還可以報告LVR區(qū)間內(nèi)的損耗因子的正切值,作為材料粘彈性的表征數(shù)據(jù)。

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  1. 2.6 流動曲線

一致性評價的原則上明確要求表達低剪切速率和高剪切速率條件下的完整流動曲線,EMA還要求如有可能,報告符合流動方程的特征數(shù)值。問題的關(guān)鍵是,對于給定的樣品,剪切速率的合理范圍應(yīng)該是多少呢?這個要看具體的樣品,設(shè)備的測試下限,還有與轉(zhuǎn)子的匹配程度。

乳膏軟膏通常都具有屈服應(yīng)力,為了完整的表達低剪切速率條件下的應(yīng)力和黏度變化,建議采用Log的取數(shù)方式.低剪切從0.01S-1開始即可;還有部分軟膏,比如特別黏稠或者比較硬的樣品,剪切速率不能高,很容易被離心出去,因此,高剪切速率做到10S-1甚至1-S就到了極限。低剪切(不大于0.1 s-1)關(guān)系樣品的微結(jié)構(gòu):凝膠的結(jié)構(gòu)強度、膏劑的穩(wěn)定性;高剪切(不低于100 s-1)關(guān)系樣品實際使用情況:是否更易涂得均勻。流動曲線最終要建立一個標準樣品的置信區(qū)間,自研的樣品落在置信區(qū)間內(nèi)就可以了。比如下圖,建立一個15%的置信區(qū)間的評價辦法。xin

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每個流變儀都有自己標稱的扭矩范圍,比如哈克MARSIQ AIR的范圍是1uNm~150mNm.這個范圍是評價測試條件是否合理的根本依據(jù)。作為流變儀最重要的三個參數(shù):應(yīng)力,應(yīng)變和剪切速率,基本計算公式如下:

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無論是黏度測試還是模量測試,M扭矩值必須在合理的范圍內(nèi)。這就要求測量馬達的限制,轉(zhuǎn)子與測試樣品之間必須匹配。也就是說,在選擇剪切速率,形變控制或者應(yīng)力控制的時候,扭矩需要大于最小扭矩,并且建議如果條件允許,最好可以大于zui低扭矩的10倍。對于哈克流變儀MARSIQ AIR或者VISCOTESTER IQ 系列設(shè)備來說,屏幕上有一個顏色顯示條,紅色代表低于扭矩下限,黃色代表10倍扭矩之內(nèi),綠色代表扭矩輸出在合理范圍內(nèi),數(shù)據(jù)有效。所以,在做條件設(shè)定優(yōu)化的時候,務(wù)必評估在該條件下的扭矩值,是否大于zui低扭矩,最好在10倍zui低扭矩以上。

3.2 法向應(yīng)力FN

乳膏和軟膏無論是進行哪一個類型的測試,務(wù)必留意測試轉(zhuǎn)子下壓到設(shè)定間隙時候樣品反饋給法向力傳感器的FN數(shù)據(jù)。通常條件下,在開始測試采集數(shù)據(jù)之前,法向力需要維持在一個較小的水平上,建議1~2N比較合適。如果法向力過大,可以采取如下措施:

1、 給一個非常小的預(yù)剪切,讓樣品在結(jié)構(gòu)上盡快松弛下來;

2、 更換一個更小尺寸的轉(zhuǎn)子;

3、 控制轉(zhuǎn)子下壓的速度,盡可能慢的達到設(shè)定間隙;

4、 適當提高間隙距離(如果測試剪切速率允許的話);

在做流動曲線測試過程中,如果測試過程中出現(xiàn)法向力是負值的情況,表明樣品處于即將離心出去的臨界狀態(tài),表示剪切速率已經(jīng)到達最大限值了。如下圖所示,在剪切過程中,法向應(yīng)力應(yīng)該是逐步下降的過程。

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3.3 盡量采用控制應(yīng)力模式 

市面上絕大多數(shù)的流變儀都是應(yīng)力控制型的儀器,采用CS應(yīng)力控制模式,數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性更好。在做振蕩測試的時候,應(yīng)力控制和形變控制是等效的。

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3.4 測試數(shù)據(jù)的置信區(qū)間設(shè)置

推薦參考文獻(Rheology by Design: A Regulatory Tutorial for Analytical Method Validation,Ana Sim?es et.al, Pharmaceutics 2020, 12, 820)的數(shù)據(jù),15%比較合適。當然也會遇到參比本身的差異也很大,設(shè)置為20%也合理。實際上這個在法規(guī)上沒有明確的定義。

3.5 流變儀配置推薦

文章到了最后,終不能免俗。寫出來一個軟膏乳膏推薦的配置,供各位參考。

流變儀設(shè)備主機:空氣軸承,扭矩下限1uNm甚至更低,具備控制應(yīng)力、控制形變、控制速率模式

具有法向力傳感器:0.01~50N甚至下限數(shù)據(jù)更低

頻率范圍:0.001~50HZ甚至下限數(shù)據(jù)更低

測試夾具:P20平板1套,磨砂P20平板一套(可選項),C35/2C錐板一套,P60平板一套(可選項)

溫控單元:半導(dǎo)體或者液體都可以


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